У роботі над грою взяли участь актори Норман Рідус, Мадс Міккельсен, Леа Сейду, Маргарет Куеллі, Томмі Дженкінс, Ліндсі Вагнер та Трой Бейкер; у грі також з'являються персонажі, моделями для зовнішності яких послужили кінорежисери Гільєрмо дель Торо та Ніколас Віндінг Рефн.
29 травня 2019 року стало відомо, що Куеллі буде грати персонажа «Мати" у грі Death Stranding Хідео Кодзими. Вона також зіграла у грі роль Локні, сестри-близнюка Мами.
Трой Бейкер Хіггс Монаган Любителям кіно обличчя Бейкера може бути незнайомим, але він добре відомий як актор озвучки: окрім ролей у відеоіграх (Last of Us, Bioshock: Infinite та Batman: Arkham Knight) він також озвучив безліч мультфільмів.
Головним антагоністом Кліффом з Death Stranding міг стати Кіану Рівз. Режисер Ніколас Віндінг Рефн пропонував Хідео Кодзімі розглянути на цю роль зірку «Матриці», але геймдизайнер все одно вибрав Мадса Міккельсона. Однак це не завадило генію і Нео зустрітися та поговорити.