Демони семи смертних гріхів, що увірвалися у світ, починають сіяти хаос на Землі. Щоб здолати їх, брати Вінчестери змушені об'єднати свої сили з подружжям мисливців. Сем намагається знайти спосіб врятувати брата з угоди з демоном, коли його починає переслідувати загадкова білява дівчина.
Молот відьом Чергова справа приводить братів Вінчестерів до маленького містечка, де від рук відьом гинуть люди. Але в ході розслідування Дін з Семом приходять до висновку, що відьми не єдині, хто винен у смерті людей, і що за ними стоїть якась могутніша сила.
4.22 «Повстання Люцифера» Сем, не знаючи про друк, вбиває Ліліт, І з її крові складається портал для звільнення Люцифера.
Протягом усього серіалу і Дін, і Сем неодноразово вмирали, але сценаристи щоразу повертали їх до життя різними фантастичними способами. Але загибель Діна в останній серії стала фінальною, незважаючи на свою безглуздість. Під час бою з вампіром він падає на іржаву арматуру і отримує смертельне поранення.