Ранніми ознаками фенілкетонурії служать блювання, млявість або гіперактивність, запах плісняви від сечі та шкіри, затримка психомоторного розвитку; типові пізні ознаки включають олігофренію, відставання у фізичному розвитку, судоми, екзематичні зміни шкіри та ін.
При народженні діти з ФКУ I виглядають здоровими, хоча частіше є специфічний хабітус (світле волосся, блакитні очі, суха шкіра). За відсутності своєчасного виявлення та лікування хвороби протягом перших двох місяців життя у них з'являється часте та інтенсивне блювання та підвищена дратівливість.
У хворих відзначають «мишачий» запах сечіякий пояснюється виділенням метаболітів фенілаланіну При без лікування повільно прогресує розумова відсталість.
Деякі симптоми захворювання виявляються на 3-5 місяць життя. Розвитку перших ознак фенілкетонурії є надходження білка грудного молока чи його замінників.